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上海光源加入戰“疫”行列

來源:中國科學報 趙廣立 訪問:574 時間:2020-02-07

  2月3日,《中國科學報》獲悉,為共同抗擊疫情,“上海光源”特別開通的“新型冠狀病毒研究專項課題”綠色通道,于2月2日在關機維護期臨時開機,助力科學家深入了解新型冠狀病毒(以下簡稱新冠病毒)的微觀結構、打開新冠病毒感染人體的“黑匣子”。

  上海光源是目前世界上性能最好的第三代中能同步輻射光源之一,它像一臺超級顯微鏡,幫助生物學家破解一個個“蛋白質之謎”。

  疫情當前,解析病毒關鍵蛋白的結構至關重要。受訪專家告訴《中國科學報》,開發阻斷病毒入侵的藥物、找到新冠病毒可能的中間宿主、指導新冠病毒疫苗的研發等等與防控疫情相關的重大發現,都與這項工作密不可分。

 結構解析關注三環節

  中國科學院微生物研究所研究員齊建勛、施一分別是中科院病原微生物與免疫學重點實驗室病原微生物結構生物學研究組和病原感染調控與免疫識別研究組組長。他們目前正利用上海光源開展新冠病毒蛋白結構解析工作。

  為了盡快取得成果,在連線中施一說,從1月初第一株新冠病毒基因組序列發布,他們就開始了這項工作,“春節也沒有休息”。

  利用上海同步輻射光源,如何解析蛋白結構?

  “首先需要目標蛋白形成蛋白晶體,蛋白晶體在同步輻射X光照射下發生衍射。獲得衍射數據以后,我們再用專門的軟件去解析蛋白質的結構。” 齊建勛說,如果數據質量好的話,就可以得到它的三維結構。

  新冠病毒的基因組大概有3萬個堿基。對于要解析的新冠病毒蛋白結構,施一告訴《中國科學報》,病毒感染宿主細胞一般分為三個環節:入侵、病毒基因組的復制和轉錄、組裝,“我們團隊主要針對病毒感染這三個環節中的關鍵蛋白,進行解析”。

 致力讓新冠病毒“現原形”

  與SARS病毒相似,新冠病毒表面的“花冠”(由刺突蛋白形成)是病毒入侵的關鍵。齊建勛介紹說,在病毒入侵環節,刺突蛋白(又名S蛋白)會結合宿主表面的受體分子,介導病毒的入侵。“現在我們要了解S蛋白是如何與受體分子結合的,進而了解病毒的入侵機制,基于此去指導開發一些阻斷病毒入侵的抗體或抑制劑并研制疫苗。”

  此外,弄清楚S蛋白能與哪些動物來源的受體分子結合,就能說明這些動物也有可能會被新冠病毒所感染,它們就是潛在的中間宿主。“我們可以進一步在這些動物身上檢測是否攜帶新冠病毒,然后再進一步確認。”施一說。

  病毒進入細胞后的復制與轉錄環節,是一個由多個蛋白質組成的復合體介導的過程,涉及病毒與宿主的相互作用。施一告訴《中國科學報》,由于新冠病毒轉錄復制復合體蛋白亞基的氨基酸序列與SARS病毒相似性比較高,可進一步研究針對冠狀病毒的廣譜性靶向藥物。

  “比如我們可以針對病毒聚合酶,基于其結構做一些藥物的虛擬篩選,幫助找到有潛力抑制轉錄復制過程的化合物分子,通過進一步評價來找到一些可用的老藥或開展新藥研發。”施一說,他們通過虛擬篩選,已經篩出一些有潛力的化合物分子,目前正在進行活性評價。

  不久前,中科院院士蔣華良和饒子和領銜的中科院上海藥物研究所和上海科技大學聯合應急攻關團隊,找到30種可能對新冠病毒有治療作用的藥物,就是基于這個方法。不同的是,該團隊靶向的是病毒蛋白水解酶。

  施一還向記者解釋道,盡管新冠病毒與SARS病毒有比較高的相似性,但二者在氨基酸層面的差別使得二者在傳播特性和致病病理上有所不同,比如新冠病毒潛伏期更長、致死率更低。它們還希望通過結構解析比較一下新冠病毒在入侵和復制、轉錄的特性上與SARS病毒的差異,更加清晰地了解其致病機制。

  就病毒在宿主細胞內的組裝環節,齊建勛告訴《中國科學報》:“病毒在組裝之前,其基因組會被一種稱之為N蛋白的蛋白包裹、保護起來。我們現在也在研究N蛋白的結構,看它是如何幫助病毒組裝的。”

  “只要了解了N蛋白的工作機制,將來就能夠針對其結構去開發一些抗病毒的藥物。”施一進一步解釋道。此外,他介紹,當人被感染的時候,體內或血液中也會產生抗N蛋白的抗體,該團隊正基于此做一些檢測試劑的研發。

 抓住時機“盡可能往前趕”

  兩位受訪專家告訴記者,用于觀察和開展研究的關鍵蛋白晶體已經逐步成形和在落實之中,隨著上海光源的開機,該系列工作將陸續產生結果。

  記者了解到,此次上海光源提前開機,安排了3天的機時。3天時間夠不夠用?齊建勛回答記者說,科學實驗有自身的內在規律,需要摸索。“這次實驗能否收集到好的數據,取決于晶體的質量,其實上機衍射收集數據很快,我們也希望一次到位。”

  上海光源作為一個大的系統工程,要提前開機并不容易。施一告訴記者,同步輻射光源的運行有自身的周期性,全球北半球的同步輻射光源每年冬季和夏季都有兩次關機,進行系統維護,以保證開機時能輸出穩定、單色性好以及高亮度的X射線。而臨時開機要產生高質量的X射線,更需要加速器、存儲環和實驗線站的協同調試。

  “現在正好是關機維護的時期,重新開啟需要硬件調試及人員的協調。”施一說,“也正是為了應對新冠病毒,上海同步輻射光源才在關機維護時期提前開機。”

  此外,施一表示,蛋白晶體的準備也有自身周期性,中間涉及到基因合成、蛋白質表達等環節,“我們春節也沒有休息,無論怎么樣,要盡可能往前趕”。

  (原載于《中國科學報》 2020-02-07 第3版 轉移轉化)
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